Bariyer Savunmaları ve Doğuştan Gelen Bağışıklık Yanıtı
Bağışıklık sistemi patojenleri yok etmek için birbiriyle örtüşen iki mekanizmaya ayrılabilir: nispeten hızlı ancak spesifik olmayan ve bu nedenle her zaman etkili olmayan doğuştan gelen bağışıklık yanıtı ve bir patojenle ilk enfeksiyon sırasında gelişimi daha yavaş olan, ancak çok çeşitli patojenlere saldırmada oldukça spesifik ve etkili olan adaptif bağışıklık yanıtı (aşağıdaki şekil).
Doğuştan gelen bağışıklık tepkisi ile ilgili herhangi bir tartışma genellikle patojenlerin vücuda girmesini engelleyen, girdikten sonra onları yok eden veya vücudun yumuşak dokularının misafirperver ortamına yerleşmeden önce onları dışarı atan fiziksel bariyerlerle başlar. Bariyer savunmaları vücudun en temel savunma mekanizmalarının bir parçasıdır. Bariyer savunmaları enfeksiyonlara karşı bir yanıt değildir, ancak çok çeşitli patojenlere karşı korunmak için sürekli olarak çalışırlar.
Farklı bariyer savunma modları, patojenlerin girmeye çalışabileceği vücudun dış yüzeyleriyle ilişkilidir (aşağıdaki tablo). Mikroorganizmaların vücuda girişine karşı birincil bariyer deridir. Cilt sadece bakterilerin üremesi için çok kuru olan ölü, keratinize epitel tabakasıyla kaplı olmakla kalmaz, aynı zamanda bu hücreler sürekli olarak ciltten döküldükçe, bakterileri ve diğer patojenleri de beraberinde taşır. Ayrıca, ter ve diğer cilt salgıları pH'ı düşürebilir, toksik yağlar içerebilir ve mikropları fiziksel olarak yıkayarak uzaklaştırabilir.
| Site | Özel savunma | Koruyucu yön |
| Deri | Epidermal yüzey | Keratinize yüzey hücreleri, Langerhans hücreleri |
| Deri (ter/salgılar) | Ter bezleri, yağ bezleri | Düşük pH, yıkama etkisi |
| Ağız boşluğu | Tükürük bezleri | Lizozim |
| Mide | Gastrointestinal sistem | Düşük pH |
| Mukozal yüzeyler | Mukozal epitel | Keratinize olmayan epitel hücreleri |
| Normal flora (patojen olmayan bakteriler) | Mukozal dokular | Patojenlerin mukozal yüzeylerde büyümesini önlemek |
Bir diğer bariyer ise, bakterilerin hücre duvarlarını sindirerek onları yok eden bir enzim olan lizozim açısından zengin olan ağızdaki tükürüktür. Birçok patojen için ölümcül olan midenin asidik ortamı da bir bariyerdir. Ayrıca, gastrointestinal sistem, solunum yolları, üreme yolları, gözler, kulaklar ve burnun mukus tabakası hem mikropları hem de kalıntıları hapseder ve bunların atılmasını kolaylaştırır. Üst solunum yolu söz konusu olduğunda, kirpikli epitel hücreleri potansiyel olarak kontamine olmuş mukusu yukarı doğru ağza taşır ve burada yutularak sindirim sistemine geçer ve midenin sert asidik ortamında son bulur. Ne kadar sık nefes aldığınızı, ne kadar sık yemek yediğinizi veya sizi patojenlere maruz bırakan diğer aktiviteleri gerçekleştirdiğinizi düşündüğümüzde, bu hayati bölgeyi korumak için birden fazla bariyer mekanizmasının birlikte çalışacak şekilde evrimleşmesi şaşırtıcı değildir. Ne kadar sık nefes aldığınızı, ne kadar sık yemek yediğinizi veya sizi patojenlere maruz bırakan diğer aktiviteleri gerçekleştirdiğinizi düşündüğümüzde, bu hayati bölgeyi korumak için birden fazla bariyer mekanizmasının birlikte çalışacak şekilde gelişmiş olması şaşırtıcı değildir.
Doğuştan Gelen Bağışıklık Yanıtının Hücreleri
Fagosit, fagositoz adı verilen bir prosesle bir partikülü veya hücreyi çevreleyebilen ve yutabilen bir hücredir. Bağışıklık sisteminin fagositleri, bir bölgeyi kalıntılardan, eski hücrelerden temizlemek veya bakteri gibi patojenik organizmaları öldürmek için diğer parçacıkları veya hücreleri yutar. Fagositler, bariyer savunmasını aşan ve vücudun hassas dokularına giren organizmalara karşı vücudun hızlı hareket eden ilk immünolojik savunma hattıdır.
Fagositler: Makrofajlar ve Nötrofiller
Bağışıklık sistemi hücrelerinin çoğu, en azından yaşam döngülerinin bir noktasında fagositik bir yeteneğe sahiptir. Fagositoz, doğuştan gelen bağışıklık tepkileri sırasında patojenlerin yok edilmesinde önemli ve etkili bir mekanizmadır. Fagosit, organizmayı bir fagozom olarak içine alır ve daha sonra bir lizozom ve onun sindirim enzimleriyle birleşerek birçok patojeni etkili bir şekilde öldürür. Öte yandan, tüberküloza neden olan Mycobacteria tuberculosis de dahil olmak üzere bazı bakteriler bu enzimlere dirençli olabilir ve bu nedenle vücuttan temizlenmesi çok daha zordur. Makrofajlar, nötrofiller ve dendritik hücreler bağışıklık sisteminin başlıca fagositleridir.
Makrofaj, doğası gereği amoeboid olan düzensiz şekilli bir fagosittir ve vücuttaki fagositlerin en çok yönlü olanıdır. Makrofajlar dokularda hareket eder ve psödopodia kullanarak kılcal damar duvarlarından geçer. Sadece doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine katılmakla kalmazlar, aynı zamanda adaptif bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak lenfositlerle işbirliği yapmak üzere evrimleşmişlerdir. Makrofajlar vücudun birçok dokusunda ya bağ dokularında serbestçe dolaşarak ya da lenf düğümleri gibi belirli dokulardaki retiküler liflere sabitlenmiş olarak bulunur. Patojenler vücudun bariyer savunmasını aştığında, makrofajlar ilk savunma hattıdır (aşağıdaki tablo). Dokuya bağlı olarak farklı isimlerle anılırlar: Karaciğerde Kupffer hücreleri, bağ dokusunda histiyositler ve akciğerlerde alveolar makrofajlar.
Nötrofil, kemotaksis yoluyla kan dolaşımından enfekte dokulara çekilen fagositik bir hücredir. Bu küresel hücreler granülositlerdir. Bir granülosit sitoplazmik granüller içerir ve bunlar da histamin gibi çeşitli vazoaktif aracılar içerir. Buna karşılık makrofajlar agranülositlerdir. Bir agranülositte az sayıda sitoplazmik granül bulunur veya hiç bulunmaz. Makrofajlar enfeksiyona karşı her zaman tetikte bekleyen nöbetçiler gibi hareket ederken, nötrofiller düşmanın yok edilmesini hızlandırmak için savaşa çağrılan askeri takviyeler olarak düşünülebilir. Genellikle doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin iltihaplanma sürecinin birincil patojen öldürücü hücresi olarak düşünülse de, yeni araştırmalar nötrofillerin de tıpkı makrofajlar gibi adaptif bağışıklık tepkisinde rol oynadığını ortaya koymuştur.
Bir monosit, makrofaj veya dendritik hücreye farklılaşan ve inflamasyon sinyal molekülleri tarafından hızla enfeksiyon alanlarına çekilebilen dolaşımdaki bir öncü hücredir.
| Hücre | Hücre tipi | Birincil konum |
| Makrofaj | Agranülosit | Vücut boşlukları/organlar |
| Nötrofil | Granülosit | Kan |
| Monosit | Agranülosit | Kan |
Doğal Öldürücü Hücreler
NK hücreleri, zorunlu hücre içi bakteriler ve virüsler gibi hücre içi patojenlerle enfekte olmuş hücrelerde apoptozu, yani programlanmış hücre ölümünü tetikleme yeteneğine sahip bir lenfosit türüdür. NK hücreleri bu hücreleri hala tam olarak anlaşılamayan ancak muhtemelen yüzey reseptörlerini içeren mekanizmalarla tanır. NK hücreleri, hücre içindeki bir dizi olayın iki mekanizmadan biriyle kendi ölümüne neden olduğu apoptozu tetikleyebilir:
- NK hücreleri kimyasal sinyallere yanıt verebilir ve fas ligandını ifade edebilir. Fas ligandı, enfekte hücrenin yüzeyindeki fas molekülüne bağlanarak ona apoptotik sinyaller gönderen ve böylece hücreyi ve içindeki patojeni öldüren bir yüzey molekülüdür; veya
- NK hücrelerinin granülleri perforin ve granzim salgılar. Perforin, enfekte hücrelerin membranlarında gözenekler oluşturan bir proteindir. Granzim, perforin gözenekleri yoluyla hücreye giren ve hücre içinde apoptozu tetikleyen protein sindirici bir enzimdir.
Her iki mekanizma da özellikle viral olarak enfekte olmuş hücrelere karşı etkilidir. Virüs tüm bileşenlerini sentezleme ve bir araya getirme yeteneğine sahip olmadan önce apoptoz tetiklenirse, hücreden hiçbir bulaşıcı virüs salınmaz ve böylece daha fazla enfeksiyon önlenir.
Patojenlerin Tanınması
Doğuştan gelen bağışıklık yanıtının hücreleri, fagositik hücreler ve sitotoksik NK hücreleri, örüntü tanıma reseptörlerini kullanarak bakteriyel hücre duvarı bileşenleri veya bakteriyel flagellar proteinleri gibi patojene özgü moleküllerin örüntülerini tanır. Bir örüntü tanıma reseptörü (PRR), bir patojenin karakteristik özelliklerini ve stresli veya hasarlı hücreler tarafından salınan molekülleri tanıyan membrana bağlı bir reseptördür.
Adaptif bağışıklık yanıtından önce geliştiği düşünülen bu reseptörler, ihtiyaç duyulsun ya da duyulmasın hücre yüzeyinde bulunur. Ancak bunların çeşitliliği iki faktörle sınırlıdır. Birincisi, her reseptör tipinin belirli bir gen tarafından kodlanması gerektiği gerçeği, hücrenin tüm patojenleri tanıyabilen reseptörler yapmak için DNA'sının çoğunu veya tamamını tahsis etmesini gerektirir. İkinci olarak, reseptör çeşitliliği hücre zarının sınırlı yüzey alanı ile sınırlıdır. Bu nedenle, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, mümkün olduğunca çok çeşitli patojenlere karşı aktif olan sınırlı sayıda reseptör kullanarak "idare etmek" zorundadır. Bu strateji, her biri belirli bir patojene son derece spesifik olan çok sayıda farklı reseptör kullanan adaptif bağışıklık sistemi tarafından kullanılan yaklaşımla tam bir tezat oluşturmaktadır.
Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri tanıdıkları bir patojen türüyle temas ederse, hücre patojene bağlanacak ve rahatsız edici mikrobu yok etmek için fagositozu (veya hücre içi bir patojen durumunda hücresel apoptozu) başlatacaktır. Reseptörler hücre tipine göre bir miktar değişiklik gösterir, ancak genellikle bakteriyel bileşenler ve aşağıda tartışılan kompleman için reseptörler içerirler.
Doğuştan Gelen Bağışıklık Yanıtının Çözünür Mediyatörleri
Önceki tartışmalarda, hücreleri belirli bir reseptörün ifadesi gibi çeşitli fizyolojik özellikleri değiştirmeye teşvik edebilen kimyasal sinyallere değinilmişti. Bu çözünebilir faktörler, doğuştan gelen veya erken uyarılmış yanıtlar sırasında ve daha sonra adaptif bağışıklık yanıtları sırasında salgılanır.
Sitokinler ve Kemokinler
Bir sitokin, hücrelerin kısa mesafelerde birbirleriyle iletişim kurmasını sağlayan sinyal molekülüdür. Sitokinler hücreler arası boşluğa salgılanır ve sitokinin etkisi alıcı hücrenin fizyolojisini değiştirmesine neden olur. Kemokin, işlevi hücreleri daha uzak mesafelerden çekmek (kemotaksis) dışında sitokinlere benzer çözünebilir bir kimyasal aracıdır.
| İNTERAKTİF BAĞLANTI Fagosit kemotaksisi hakkında bilgi edinmek için bu web sitesini ziyaret edin. Fagosit kemotaksisi, fagositlerin interlökinler ve diğer kemokinler şeklindeki kimyasal habercilerin salgılanmasına göre hareket etmesidir. Bir fagosit yuttuğu bir bakteriyi ne şekilde yok eder? |
Erken Tetiklenmiş Proteinler
Erken indüklenen proteinler, vücutta yapısal olarak bulunmayan, ancak doğuştan gelen bağışıklık tepkisi sırasında erken dönemde ihtiyaç duyuldukları için üretilen proteinlerdir. İnterferonlar erken tetiklenen proteinlere bir örnektir. Virüslerle enfekte olan hücreler, komşu hücrelere giden ve onları antiviral proteinler yapmaya teşvik eden interferonlar salgılar. Böylece ilk hücre feda edilse de çevresindeki hücreler korunmuş olur. Bakteriyel hücre duvarı bileşenlerine özgü diğer erken tetiklenen proteinler, özellikle bakteri hücre duvarının polisakkarit bileşenlerine bağlanan ve karaciğerde yapılan mannoz bağlayıcı protein ve C-reaktif proteindir. Makrofajlar gibi fagositler bu proteinler için reseptörlere sahiptir ve böylece bakterilere bağlandıklarında onları tanıyabilirler. Bu, fagosit ve bakteriyi yakınlaştırır ve opsonizasyon olarak bilinen prosesle bakterinin fagositozunu artırır. Opsonizasyon, bir antikorun veya antimikrobiyal bir proteinin bağlanmasıyla fagositoz için bir patojenin etiketlenmesidir.
Tamamlayıcı Sistem
Kompleman sistemi, kan plazmasında yapısal olarak bulunan bir dizi proteindir. Bu nedenle, bu proteinler, bu sınıftaki bazı antibakteriyel proteinlerle ortak özelliklere sahip olsalar da, erken uyarılmış bağışıklık yanıtının bir parçası olarak kabul edilmezler. Karaciğerde üretilirler ve kompleman aktivasyonunun "alternatif yolu" olarak bilinen yolu kullanarak doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde çeşitli işlevlere sahiptirler. Ayrıca kompleman, klasik yol olarak adlandırılan adaptif bağışıklık yanıtında da işlev görür. Kompleman sistemi, sonraki proteinleri bir dizi halinde enzimatik olarak değiştiren ve parçalayan birkaç proteinden oluşur, bu nedenle kaskad olarak adlandırılır. Aktive edildikten sonra, reaksiyonlar dizisi geri döndürülemez ve aşağıdaki eylemlere sahip parçaları serbest bırakır:
- Patojenin hücre zarına bağlanarak onu aktive eder ve fagositoz için işaretler (opsonizasyon)
- Patojenden uzağa yayılır ve fagositik hücreleri inflamasyon bölgesine çekmek için kemotaktik ajanlar olarak hareket eder
- Patojenin plazma zarında zarar verici gözenekler oluşturur
Aşağıdaki şekilde adaptif immün yanıtın antikorlarını gerektiren klasik yol gösterilmektedir. Alternatif yol aktive olmak için bir antikor gerektirmez.
C3 proteininin bölünmesi her iki yol için de ortak adımdır. Alternatif yolda, C3 kendiliğinden aktive olur ve faktör P, faktör B ve faktör D molekülleriyle tepkimeye girdikten sonra ayrılır. Daha büyük parça olan C3b patojenin yüzeyine bağlanır ve daha küçük parça olan C3a aktivasyon bölgesinden dışarı doğru yayılır ve fagositleri enfeksiyon bölgesine çeker. Yüzeye bağlı C3b daha sonra kaskadın geri kalanını aktive eder ve son beş protein olan C5-C9 zar saldırı kompleksini (MAC) oluşturur. MAC, ozmotik dengelerini bozarak belirli patojenleri öldürebilir. MAC özellikle geniş bir bakteri yelpazesine karşı etkilidir. Klasik yol benzerdir, ancak aktivasyonun erken aşamaları antijene bağlı antikorun varlığını gerektirir ve bu nedenle adaptif immün yanıta bağlıdır. Kaskadın daha önceki parçalarının da önemli işlevleri vardır. Makrofajlar ve nötrofiller gibi fagositik hücreler, daha küçük kompleman parçalarına kemotaktik çekim yoluyla bir enfeksiyon bölgesine çekilir. Ayrıca, bir kez ulaştıklarında, yüzeye bağlı C3b reseptörleri fagositoz ve yıkım için patojeni opsonize eder.
Enflamatuar Yanıt
Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin ayırt edici özelliği enflamasyondur. Enflamasyon herkesin yaşadığı bir şeydir. Ayak parmağınızı incitin, parmağınızı kesin ya da doku hasarına neden olan herhangi bir faaliyette bulunun, dört özelliği olan iltihaplanma ortaya çıkacaktır: ısı, kızarıklık, ağrı ve şişme (bazen beşinci bir özellik olarak "işlev kaybı"ndan bahsedilir). Enflamasyonun bir enfeksiyon tarafından başlatılmak zorunda olmadığını, doku yaralanmalarından da kaynaklanabileceğini unutmamak önemlidir. Hasarlı hücresel içeriklerin yaralanma bölgesine salınması, patojenlerin girmesine izin verecek fiziksel bariyerlerde kırılmalar olmasa bile (örneğin başparmağınıza çekiçle vurarak) yanıtı uyarmak için yeterlidir. Enflamatuar tepkime, hücresel kalıntıları temizlemek ve yara onarımı için zemin hazırlamak üzere fagositik hücreleri hasarlı bölgeye getirir (aşağıdaki şekil).
Bu tepkime aynı zamanda doğuştan gelen bağışıklık sistemi hücrelerini de devreye sokarak olası bir enfeksiyonun kaynaklarından kurtulmalarını sağlar. Enflamasyon, bağışıklık tepkisinin çok temel bir biçiminin parçasıdır. İşlem, patojeni yok etmek ve onu ve kalıntıları bölgeden uzaklaştırmak için bölgeye sadece sıvı ve hücreler getirmekle kalmaz, aynı zamanda bölgeyi izole etmeye yardımcı olarak patojenin yayılmasını sınırlandırır. Akut enflamasyon, vücuda yapılan bir saldırıya karşı verilen kısa süreli enflamatuar yanıttır. Bununla birlikte, iltihabın nedeni çözülmezse, büyük doku yıkımı ve fibrozis ile ilişkili olan kronik iltihaba yol açabilir. Kronik enflamasyon devam eden enflamasyondur. Yabancı cisimler, kalıcı patojenler ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklardan kaynaklanabilir.
Enflamatuar yanıtın dört önemli bölümü vardır:
- Doku Yaralanması. Yaralı hücrelerin salınan içerikleri mast hücresi granüllerinin ve bunların histamin, lökotrienler ve prostaglandinler gibi güçlü enflamatuar aracılarının salınımını uyarır. Histamin lokal kan damarlarının çapını artırarak (vazodilatasyon) kan akışında artışa neden olur. Histamin ayrıca lokal kılcal damarların geçirgenliğini artırarak plazmanın dışarı sızmasına ve interstisyel sıvı oluşturmasına neden olur. Bu da enflamasyonla ilişkili şişmeye neden olur. Ayrıca, yaralı hücreler, fagositler ve bazofiller, prostaglandinler ve lökotrienler de dahil olmak üzere enflamatuar aracıların kaynaklarıdır. Lökotrienler kemotaksis yoluyla nötrofilleri kandan çeker ve vasküler geçirgenliği artırır. Prostaglandinler vasküler düz kasları gevşeterek vazodilatasyona neden olur ve inflamasyonla ilişkili ağrının önemli bir nedenidir. Aspirin ve ibuprofen gibi nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar prostaglandin üretimini engelleyerek ağrıyı hafifletir.
- Vazodilatasyon. Histamin gibi birçok enflamatuar aracı, lokal kılcal damarların çaplarını artıran vazodilatörlerdir. Bu, kan akışının artmasına neden olur ve iltihaplı dokunun ısı ve kızarıklığından sorumludur. Kanın iltihap bölgesine daha fazla erişmesini sağlar.
- Artmış Vasküler Geçirgenlik. Aynı zamanda, enflamatuar aracılar yerel damar sisteminin geçirgenliğini artırarak interstisyel boşluğa sıvı sızmasına neden olur ve bu da enflamasyonla ilişkili şişme veya ödemle sonuçlanır.
- Fagositlerin Görevlendirilmesi. Lökotrienler, kemotaksis yoluyla nötrofilleri kandan enfeksiyon bölgesine çekmede özellikle iyidir. Makrofaj sitokinleri tarafından uyarılan erken nötrofil infiltrasyonunu takiben, bölgede kalan kalıntıları temizlemek için daha fazla makrofaj toplanır. Lokal enfeksiyonlar şiddetli olduğunda, nötrofiller çok sayıda enfeksiyon bölgesine çekilir ve patojenleri fagosite edip daha sonra öldüklerinde, biriken hücresel kalıntıları enfeksiyon bölgesinde irin olarak görülür.
Genel olarak, iltihaplanma birçok nedenden dolayı değerlidir. Sadece patojenler öldürülmek ve kalıntılar uzaklaştırılmakla kalmaz, aynı zamanda damar geçirgenliğindeki artış, yara onarımına doğru ilk adım olan pıhtılaşma faktörlerinin girişini teşvik eder. Enflamasyon ayrıca adaptif immün yanıtın gelişmesi için antijenin dendritik hücreler tarafından lenf düğümlerine taşınmasını kolaylaştırır.
Önceki Ders: Lenfatik ve Bağışıklık Sistemlerinin Anatomisi
Sonraki Ders: Adaptif Bağışıklık Yanıtı: T lenfositler ve İşlevsel Tipleri
Yorumlar
Yorum Gönder