Hemostaz
Plateletler, vücudun yırtılmış bir kan damarını mühürlediği ve daha fazla kan kaybını önlediği süreç olan hemostazın kilit oyuncularıdır. Büyük damarların yırtılması genellikle tıbbi müdahale gerektirse de, hemostaz küçük, basit yaralarla başa çıkmada oldukça etkilidir. Sürecin üç adımı vardır: damar spazmı, trombosit tıkacı oluşumu ve pıhtılaşma. Bu adımlardan herhangi birinin başarısız olması kanama ile sonuçlanacaktır.
Vasküler Spazm
Bir damar kesildiğinde veya delindiğinde ya da damar duvarı hasar gördüğünde vasküler spazm meydana gelir. Vasküler spazmda, damar duvarlarındaki düz kas dramatik bir şekilde kasılır. Bu düz kasın iki dairesel katmanı vardır; daha büyük damarlarda uzunlamasına katmanlar da bulunur. Dairesel katmanlar kan akışını daraltma eğilimindeyken, uzunlamasına katmanlar, mevcut olduğunda, damarı çevreleyen dokuya geri çeker ve genellikle bir cerrahın kopmuş bir damarı bulmasını, klemplemesini ve bağlamasını zorlaştırır. Vasküler spazm tepkisinin, damar astar hücreleri ve damar hasarına yanıt olarak ağrı reseptörleri tarafından salınan endotelin adı verilen birkaç kimyasal madde tarafından tetiklendiğine inanılmaktadır. Bu fenomen tipik olarak 30 dakika kadar sürse de saatlerce de devam edebilir.
Platelet Tıkacının Oluşumu
İkinci adımda, normalde plazma içinde serbestçe yüzen plateletler, altta yatan bağ dokusu ve kolajen liflerle birlikte damar yırtılması bölgesiyle karşılaşır. Plateletler bir araya toplanmaya başlar, çivili ve yapışkan hale gelir ve açıkta kalan kolajen ve endotelyal astara bağlanır. Bu sürece, kan plazmasında bulunan ve büyüyen platelet tıkacını stabilize etmeye yardımcı olan von Willebrand faktörü adı verilen bir glikoprotein yardımcı olur. Plateletler toplanırken aynı zamanda granüllerinden plazmaya hemostaza katkıda bulunan kimyasallar salarlar. Plateletler tarafından salınan maddeler arasında şunlar vardır:
- adenozin difosfat (ADP), ilave plateletlerin yaralanma bölgesine yapışmasına yardımcı olarak platelet tıkacını güçlendirir ve genişletir
- vazokonstriksiyonu sağlayan serotonin
- prostaglandinler ve fosfolipidler de vazokonstriksiyonu sürdürür ve ileride tartışılacağı üzere daha fazla pıhtılaşma kimyasalının aktive edilmesine yardımcı olur
Bir platelet tıkacı, bir kan damarındaki küçük bir açıklığı geçici olarak kapatabilir. Tıkaç oluşumu, esasen, daha sofistike ve dayanıklı onarımlar yapılırken vücuda zaman kazandırır. Benzer bir şekilde, modern deniz savaş gemileri bile, kalıcı onarımlar yapılana kadar gövdelerindeki küçük gedikleri geçici olarak onarmak için hala çeşitli ahşap tapalar taşımaktadır.
Pıhtılaşma
Bu daha sofistike ve daha dayanıklı onarımlara toplu olarak pıhtılaşma, yani kan pıhtısı oluşumu denir. Süreç bazen basamaklı olarak nitelendirilir, çünkü bir olay çok seviyeli bir şelalede olduğu gibi bir sonrakini tetikler. Sonuç, daha önce tanıtılan plazma proteini olan fibrinojenden türetilen çözünmeyen ipliksi bir protein olan fibrin ağından oluşan jelatinimsi ancak sağlam bir pıhtının üretilmesi ve trombositler ile kan hücrelerinin burada hapsolmasıdır. Aşağıdaki şekil hemostazın üç adımını özetlemektedir.
Pıhtılaşmada Rol Oynayan Pıhtılaşma Faktörleri
Pıhtılaşma kaskadında, pıhtılaşma faktörleri olarak adlandırılan kimyasallar, daha fazla pıhtılaşma faktörünü etkinleştiren tepkimeleri harekete geçirir. Süreç karmaşıktır, ancak iki temel yol boyunca başlatılır:
- Normalde travma tarafından tetiklenen dışsal yol.
- Kan dolaşımında başlayan ve damar duvarındaki iç hasarla tetiklenen intrinsik yol.
Bunların her ikisi de ortak yol olarak adlandırılan üçüncü bir yolda birleşir (yukarıdaki şeklin "b" görseli). Her üç yol da Ca2+ ve K vitamini dahil olmak üzere bilinen 12 pıhtılaşma faktörüne bağlıdır. Pıhtılaşma faktörleri öncelikle karaciğer ve plateletler tarafından salgılanır. Karaciğer bunların çoğunu üretmek için yağda çözünen K vitaminine ihtiyaç duyar. K vitamini (biyotin ve folat ile birlikte) vitaminler arasında biraz sıra dışıdır, çünkü sadece diyetle tüketilmez, aynı zamanda kalın bağırsakta bulunan bakteriler tarafından da sentezlenir. Faktör IV olarak kabul edilen kalsiyum iyonu, diyetten ve kemiğin parçalanmasından elde edilir. Bazı yeni kanıtlar, çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonunun trombositlerin yüzeylerindeki spesifik reseptör bölgelerinde gerçekleştiğini göstermektedir.
12 pıhtılaşma faktörü keşfedildikleri sıraya göre I'den XIII'e kadar numaralandırılmıştır. Faktör VI'nın bir zamanlar ayrı bir pıhtılaşma faktörü olduğuna inanılıyordu, ancak şimdi faktör V ile aynı olduğu düşünülmektedir. Diğer faktörleri yeniden numaralandırmak yerine, VI. faktörün bir yer tutucu olarak kalmasına ve aynı zamanda bilginin zaman içinde değiştiğini hatırlatmasına izin verilmiştir.
| Faktör numarası | İsim | Molekül türü | Kaynak | Yol(lar) |
| I | Fibrinojen | Plazma proteini | Karaciğer | Yaygın; fibrine dönüştürülür |
| II | Protrombin | Plazma proteini | Karaciğer (K Vitamini gereklidir) | Yaygın; trombine dönüştürülür |
| III | Doku tromboplastini veya doku faktörü | Lipoprotein karışımı | Hasarlı hücreler ve trombositler | Dışsal |
| IV | Kalsiyum iyonları | Plazmadaki inorganik iyonlar | Diyet, trombositler, kemik matrisi | Tüm süreç |
| V | Proaccelerin | Plazma proteini | Karaciğer, plateletler | Dışsal ve içsel |
| VI | Kullanılmadı | Kullanılmadı | Kullanılmadı | Kullanılmadı |
| VII | Proconvertin | Plazma proteini | Karaciğer (K Vitamini gereklidir) | Dışsal |
| VIII | Antihemolitik faktör A | Plazma protein faktörü | Plateletler ve endotel hücreleri | İntrinsik; eksikliği hemofili A ile sonuçlanır |
| IX | Antihemolitik faktör B (plazma tromboplastin bileşeni) | Plazma proteini | Karaciğer (K Vitamini gereklidir) | İntrinsik; eksikliği hemofili B ile sonuçlanır |
| X | Stuart-Prower faktörü (trombokinaz) | Protein | Karaciğer (K Vitamini gereklidir) | Dışsal ve içsel |
| XI | Antihemolitik faktör C (plazma tromboplastin öncülü) | Plazma proteini | Karaciğer | İntrinsik; eksikliği hemofili C ile sonuçlanır |
| XII | Hageman faktörü | Plazma proteini | Karaciğer | İntrinsik; in vitro pıhtılaşmayı başlatır ayrıca plazmini aktive eder |
| XIII | Fibrin stabilize edici faktör | Plazma proteini | Karaciğer, plateletler | Fibrini stabilize eder; fibrinolizi yavaşlatır |
Dışsal Yol
Daha hızlı yanıt veren ve daha doğrudan olan ekstrinsik yol (doku faktörü yolu olarak da bilinir), travmatik yaralanma gibi çevre dokularda hasar meydana geldiğinde başlar. Kan plazmasıyla temas ettiğinde, kan dolaşımına ekstrinsik olan hasarlı ekstravasküler hücreler faktör III (tromboplastin) salgılar. Sırasıyla Ca2+ ve ardından faktör III tarafından aktive edilen faktör VII (prokonvertin) eklenerek bir enzim kompleksi oluşturur. Bu enzim kompleksi, aşağıda tartışılan ortak yolu aktive eden faktör X'in (Stuart-Prower faktörü) etkinleştirilmesine yol açar. Ekstrinsik yoldaki olaylar birkaç saniye içinde tamamlanır.
İçsel Yol
İçsel yol (temas aktivasyon yolu olarak da bilinir) daha uzun ve daha karmaşıktır. Bu durumda, ilgili faktörler kan dolaşımına içseldir (kan dolaşımında mevcuttur). Bu yol, arter hastalığı gibi iç faktörlerden kaynaklanan doku hasarı ile tetiklenebilir; ancak en sık olarak faktör XII (Hageman faktörü), kan örneğinin cam bir test tüpüne konması gibi yabancı maddelerle temas ettiğinde başlatılır. Vücut içinde, faktör XII tipik olarak inorganik polimerler ve içsel yol reaksiyonları serisinde daha önce üretilen fosfat gibi negatif yüklü moleküllerle karşılaştığında etkinleştirilir. Faktör XII bir dizi reaksiyon başlatarak faktör XI'i (antihemolitik faktör C veya plazma tromboplastin öncülü) ve ardından faktör IX'u (antihemolitik faktör B veya plazma tromboplazmin) etkinleştirir. Bu arada trombositler tarafından salınan kimyasallar bu aktivasyon reaksiyonlarının hızını artırır. Son olarak, plateletler ve endotel hücrelerinden gelen faktör VIII (antihemolitik faktör A), faktör X'i (Stuart-Prower faktörü veya trombokinaz) etkinleştiren bir enzim kompleksi oluşturmak için faktör IX (antihemolitik faktör B veya plazma tromboplazmin) ile birleşerek ortak yola yol açar. İçsel yoldaki olaylar birkaç dakika içinde tamamlanır.
Ortak Yol
Hem intrinsik hem de ekstrinsik yollar, damarı kapatmak için fibrinin üretildiği ortak yola yol açar. Faktör X, intrinsik ya da ekstrinsik yolla etkinleştirildikten sonra protrombinaz enzimi, inaktif protrombin enzimi olan faktör II'yi etkin trombin enzimine dönüştürür. (Trombin enzimi normalde aktif olmayan bir formda olmasaydı, pıhtıların kendiliğinden oluşacağını ve bunun yaşamla bağdaşmayan bir durum olduğunu unutmayın). Daha sonra trombin, çözünür fibrinojen olan faktör I'i çözünmeyen fibrin protein ipliklerine dönüştürür. Faktör XIII daha sonra fibrin pıhtısını stabilize eder.
Fibrinoliz
Stabilize olan pıhtı, trombositler içindeki kontraktil proteinler tarafından harekete geçirilir. Bu proteinler kasıldıkça, fibrin ipliklerini çekerek, gevşek ayakkabı bağcıklarını sıkarken yaptığımız gibi, pıhtının kenarlarını daha sıkı bir şekilde bir araya getirirler (yukarıdaki şeklin "a" görseli). Bu işlem aynı zamanda pıhtıdan serum adı verilen ve pıhtılaşma faktörleri içermeyen kan plazması olan az miktarda sıvı çıkarır.
Damar iyileşirken normal kan akışını yeniden sağlamak için pıhtının eninde sonunda çıkarılması gerekir. Fibrinoliz, pıhtının kademeli olarak parçalanmasıdır. Yine, faktör XII ve protein katabolize eden enzimleri içeren oldukça karmaşık bir dizi tepkime vardır. Bu işlem sırasında, inaktif protein plazminojen, pıhtının fibrinini kademeli olarak parçalayan aktif plazmine dönüştürülür. Ayrıca, bir damar genişletici olan bradikinin salgılanarak trombositlerden gelen serotonin ve prostaglandinlerin etkilerini tersine çevirir. Bu, damar duvarlarındaki düz kasların gevşemesini sağlar ve dolaşımın yeniden sağlanmasına yardımcı olur.
Plazma Antikoagülanları
Antikoagülan, pıhtılaşmaya karşı çıkan herhangi bir maddedir. Dolaşımdaki çeşitli plazma antikoagülanları, pıhtılaşma sürecinin yaralanma bölgesiyle sınırlandırılmasında ve kanın normal, pıhtısız bir duruma getirilmesinde rol oynar. Örneğin, topluca protein C sistemi olarak adlandırılan bir protein kümesi, intrinsik yolda yer alan pıhtılaşma faktörlerini inaktive eder. TFPI (doku faktörü yolu inhibitörü), inaktif faktör VII'nin ekstrinsik yoldaki aktif forma dönüşümünü engeller. Antitrombin faktör X'i inaktive eder ve ortak yolda protrombinin (faktör II) trombine dönüşmesine karşı çıkar. Daha önce de belirtildiği gibi bazofiller, protrombine de karşı çıkan kısa etkili bir antikoagülan olan heparin salgılar. Heparin ayrıca kan damarlarını kaplayan hücrelerin yüzeylerinde de bulunur. Heparinin farmasötik bir formu, örneğin kan pıhtılaşması riski taşıyan cerrahi hastalarda genellikle terapötik olarak uygulanır.
| İNTERAKTİF BAĞLANTI Pıhtılaşma sürecine dahil olan intrinsik, ekstrinsik ve ortak yolları keşfetmek için bu animasyonları görüntüleyin. Koagülasyon kaskadı, bir yaralanma varlığında koagülasyon faktörlerini aktive ederek hemostazı geri kazandırır. |
Pıhtılaşma Bozuklukları
Plateletlerin yetersiz ya da aşırı üretimi ciddi hastalıklara ya da ölüme yol açabilir. Daha önce de belirtildiği gibi, trombositopeni olarak adlandırılan yetersiz platelet sayısı tipik olarak kanın pıhtı oluşturamamasına neden olur. Bu da küçük yaralarda bile aşırı kanamaya yol açabilir.
Kanın pıhtılaşmamasının bir başka nedeni de bir veya daha fazla pıhtılaşma faktörünün işlevsel miktarlarda üretilmemesidir. Bu durum, vakaların yaklaşık yüzde 80'ini oluşturan ve en yaygın olanı hemofili A olan bir grup ilişkili bozukluk olan genetik bozukluk hemofilide söz konusudur. Bu bozukluk, yeterli miktarda faktör VIII sentezlenememesi ile sonuçlanır. Hemofili B, vakaların yaklaşık yüzde 20'sini oluşturan ikinci en yaygın formdur. Bu durumda faktör IX eksikliği söz konusudur. Bu kusurların her ikisi de X kromozomu ile bağlantılıdır ve erkekler XY olduğu için tipik olarak sağlıklı (taşıyıcı) bir dişiden erkek yavrularına geçer. Dişiler XX oldukları için hastalığın ortaya çıkması için her ebeveynden kusurlu bir genin miras alınması gerekir. Hemofili hastaları küçük iç ve dış yaralardan bile kan akıtır ve egzersiz sonrası eklem boşluklarına, idrar ve dışkıya kan sızdırır. Hemofili C, faktör XI'i işlevsiz hale getiren otozomal (cinsiyet değil) bir kromozom tarafından tetiklenen nadir bir durumdur. Gerçek bir resesif durum değildir, çünkü mutant genin tek bir kopyasına sahip bireyler bile kanama eğilimi gösterir. Sağlıklı donörlerden izole edilen pıhtılaşma faktörlerinin düzenli infüzyonu hemofili hastalarında kanamayı önlemeye yardımcı olabilir. Bir noktada, genetik tedavi uygulanabilir bir seçenek haline gelecektir.
Pıhtılaşma yetmezliği ile karakterize edilen bozuklukların aksine, daha önce de bahsedilen trombositoz, aşırı sayıda trombosit ile karakterize edilen ve tromboz olarak bilinen bir durum olan aşırı pıhtı oluşumu riskini artıran bir durumdur. Trombüs, trombositlerin, eritrositlerin ve hatta WBC'lerin tipik olarak bir fibrin iplikçikleri kütlesi içinde sıkışıp kalmasıdır. Pıhtı oluşumu az önce açıklanan hemostatik mekanizmayı takiben normal olsa da, trombüs sağlam veya sadece hafif hasarlı bir kan damarı içinde oluşabilir. Büyük bir damarda trombüs damar duvarına yapışarak kan akışını azaltır ve mural trombüs olarak adlandırılır. Küçük bir damarda ise kan akışını tamamen engelleyebilir ve tıkayıcı trombüs olarak adlandırılır. Trombüsler en yaygın olarak pıhtılaşma mekanizmasını harekete geçiren endotelyal astarın damar hasarından kaynaklanır. Bunlar arasında, özellikle bacaklarda olmak üzere damarlardaki kanın uzun süre hareketsiz kaldığı venöz staz da yer alabilir. Bu durum, kalabalık ortamlarda yapılan uzun uçak yolculuklarının tehlikelerinden biridir ve derin ven trombozuna yol açabilir. Hiperkoagülasyon olarak da adlandırılan trombofili, tromboz oluşturma eğiliminin olduğu bir durumdur. Bu durum ailesel (genetik) veya edinsel olabilir. Edinilmiş formlar arasında otoimmün hastalık lupus, heparine karşı immün reaksiyonlar, polisitemi vera, trombositoz, orak hücre hastalığı, hamilelik ve hatta obezite yer alır. Bir trombüs bir bölgeye veya bölgeden kan akışını ciddi şekilde engelleyebilir ve kan basıncında yerel bir artışa neden olur. Akışın sürdürülebilmesi için kalbin direncin üstesinden gelmek üzere daha büyük bir basınç üretmesi gerekecektir.
Bir trombüsün bir kısmı damar duvarından kopup dolaşıma girdiğinde emboli olarak adlandırılır. Kan dolaşımı yoluyla taşınan bir emboli, büyük bir organ için kritik öneme sahip bir damarı tıkayacak kadar büyük olabilir. Kalpte, beyinde veya akciğerlerde oluşan emboli kalp krizine, felce veya pulmoner emboliye neden olabilir. Bunlar tıbbi acil durumlardır.
Aspirinin bilinen birçok biyokimyasal aktivitesi arasında antikoagülan rolü de bulunmaktadır. Aspirin (asetilsalisilik asit) trombositlerin agregasyonunu inhibe etmede çok etkilidir. Kalp krizi veya inme sırasında olumsuz etkileri azaltmak için rutin olarak uygulanır. Doktorlar bazen kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hastaların önleyici bir tedbir olarak günlük olarak düşük dozda aspirin almalarını önermektedir. Ancak aspirin, ülser riskini artırmak da dahil olmak üzere ciddi yan etkilere de yol açabilir. Bir hastanın herhangi bir aspirin rejimine başlamadan önce bir doktora danışması tavsiye edilir.
Toplu olarak trombolitik ajanlar olarak bilinen bir ilaç sınıfı, anormal bir pıhtının parçalanmasını hızlandırmaya yardımcı olabilir. Trombotik inmeyi takiben 3 saat içinde hastaya bir trombolitik ajan uygulanırsa, hastanın prognozu önemli ölçüde iyileşir. Ancak bazı inmeler trombüsten değil kanamadan kaynaklanır. Bu nedenle, tedavi başlamadan önce neden belirlenmelidir. Doku plazminojen aktivatörü, plazminojenin pıhtıları parçalayan birincil enzim olan plazmine dönüşümünü katalize eden bir enzimdir. Endotel hücreleri tarafından doğal olarak salınır ancak klinik tıpta da kullanılır. Başta engerek ve kobralar olmak üzere bazı yılan türlerinin zehirlerinden izole edilen ve trombolitik ajanlar olarak terapötik değeri olabilecek bileşikler kullanılarak yeni araştırmalar ilerlemektedir.
Önceki Ders: Lökositler ve Trombositler
Sonraki Ders: Kan Gruplandırma
Yorumlar
Yorum Gönder