Adaptif Bağışıklık Yanıtı: T lenfositler ve İşlevsel Tipleri
Doğuştan gelen bağışıklık tepkileri (ve erken uyarılmış tepkiler) birçok durumda patojen büyümesini tamamen kontrol etmede etkisizdir. Bununla birlikte, patojen büyümesini yavaşlatırlar ve adaptif bağışıklık tepkisinin güçlenmesi ve patojeni kontrol altına alması veya ortadan kaldırması için zaman tanırlar. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi aynı zamanda adaptif bağışıklık sistemi hücrelerine sinyaller göndererek patojene nasıl saldıracakları konusunda onları yönlendirir. Dolayısıyla, bunlar bağışıklık tepkisinin iki önemli koludur.
Adaptif Bağışıklık Yanıtının Faydaları
Adaptif bağışıklık yanıtının özgüllüğü -çok çeşitli patojenleri spesifik olarak tanıma ve bunlara karşı yanıt verme yeteneği- onun en büyük gücüdür. Genellikle patojenlerle ilişkili küçük kimyasal gruplar olan antijenler, B ve T lenfositlerinin yüzeyindeki reseptörler tarafından tanınır. Bu antijenlere karşı adaptif bağışıklık yanıtı o kadar çok yönlüdür ki neredeyse her patojene yanıt verebilir. Özgüllükteki bu artış, adaptif bağışıklık tepkisinin neredeyse akla gelebilecek her patojeni tanımak için 10^12 veya 100 trilyon kadar farklı reseptör geliştirmenin benzersiz bir yoluna sahip olmasından kaynaklanmaktadır. Bu kadar farklı antikor türü nasıl kodlanmış olabilir? Peki ya T hücrelerinin pek çok özelliğine ne demeli? Bir hücrede her bir özgüllük için ayrı bir gene sahip olmaya yetecek kadar DNA yoktur. Mekanizma nihayet 1970'lerde ve 1980'lerde moleküler genetiğin yeni araçları kullanılarak çözüldü.
Birincil Hastalık ve İmmünolojik Bellek
Bağışıklık sisteminin bir patojene ilk kez maruz kalmasına birincil adaptif yanıt denir. Birincil hastalık olarak adlandırılan ilk enfeksiyonun semptomları her zaman nispeten şiddetlidir çünkü bir patojene karşı ilk adaptif bağışıklık tepkisinin etkili hale gelmesi zaman alır.
Aynı patojene yeniden maruz kalındığında, birincil yanıttan daha güçlü ve daha hızlı olan ikincil bir adaptif bağışıklık yanıtı oluşur. İkincil adaptif yanıt genellikle bir patojeni önemli doku hasarına veya herhangi bir semptoma neden olmadan önce ortadan kaldırır. Semptomlar olmadığında hastalık yoktur ve birey enfeksiyonun farkında bile değildir. Bu ikincil yanıt, bizi aynı patojenden tekrar tekrar hastalık kapmaktan koruyan immünolojik hafızanın temelidir. Bu mekanizma sayesinde, bir bireyin yaşamının erken dönemlerinde patojenlere maruz kalması, kişiyi yaşamının ilerleyen dönemlerinde bu hastalıklardan korur.
Kendini Tanıma
Adaptif bağışıklık yanıtının üçüncü önemli özelliği, vücutta normal olarak bulunan öz antijenler ile potansiyel bir patojen üzerinde bulunabilecek yabancı antijenler arasında ayrım yapma yeteneğidir. T ve B hücreleri olgunlaştıkça, kendi antijenlerini tanımalarını engelleyen ve vücuda zarar veren bir bağışıklık tepkisini önleyen mekanizmalar vardır. Ancak bu mekanizmalar yüzde 100 etkili değildir ve bunların bozulması, bu bölümün ilerleyen kısımlarında ele alınacak olan otoimmün hastalıklara yol açar.
T Hücresi Aracılı Bağışıklık Yanıtları
Adaptif bağışıklık yanıtını kontrol eden birincil hücreler lenfositler, T ve B hücreleridir. T hücreleri, çok sayıda bağışıklık yanıtını doğrudan kontrol etmekle kalmayıp aynı zamanda birçok durumda B hücresi bağışıklık yanıtlarını da kontrol ettikleri için özellikle önemlidir. Bu nedenle, bir patojene nasıl saldırılacağına ilişkin kararların çoğu T hücresi düzeyinde alınır ve bu hücrelerin işlevsel türlerinin bilinmesi, bir bütün olarak adaptif bağışıklık yanıtlarının işleyişini ve düzenlenmesini anlamak için çok önemlidir.
T lenfositleri antijenleri iki zincirli bir protein reseptörüne dayanarak tanır. Bunların en yaygın ve önemli olanları alfa-beta T hücre reseptörleridir (aşağıdaki şekil).
T hücre reseptöründe iki zincir vardır ve her zincir iki alandan oluşur. Değişken bölge alanı T hücre zarından en uzakta yer alır ve amino asit dizisi reseptörler arasında değişiklik gösterdiği için bu şekilde adlandırılmıştır. Buna karşılık, sabit bölge alanı daha az değişkenliğe sahiptir. Değişken alanların amino asit dizilerindeki farklılıklar, reseptörün tanıyabileceği antijenlerin çeşitliliğinin moleküler temelini oluşturur. Dolayısıyla, reseptörün antijen bağlama bölgesi her iki reseptör zincirinin terminal uçlarından oluşur ve bu iki bölgenin amino asit dizileri antijenik özgüllüğünü belirlemek için birleşir. Her T hücresi yalnızca bir tür reseptör üretir ve bu nedenle tek bir antijen için spesifiktir.
Antijenler
Patojenlerdeki antijenler genellikle büyük ve karmaşıktır ve birçok antijenik determinanttan oluşur. Bir antijenik belirleyici (epitop), bir antijen içinde bir reseptörün bağlanabileceği küçük bölgelerden biridir ve antijenik belirleyiciler reseptörün kendi boyutuyla sınırlıdır. Genellikle bir proteinde altı veya daha az amino asit kalıntısından veya bir karbonhidrat antijeninde bir veya iki şeker parçasından oluşurlar. Bir karbonhidrat antijeni üzerindeki antijenik belirleyiciler genellikle bir protein antijenine göre daha az çeşitlidir. Karbonhidrat antijenleri bakteri hücre duvarlarında ve kırmızı kan hücrelerinde (ABO kan grubu antijenleri) bulunur. Protein antijenleri, proteinlerin alabileceği çeşitli üç boyutlu şekiller nedeniyle karmaşıktır ve özellikle virüslere ve solucan parazitlerine karşı bağışıklık tepkileri için önemlidir. Antijenin şekli ile antijen bağlayıcı bölgenin amino asitlerinin tamamlayıcı şeklinin etkileşimi özgüllüğün kimyasal temelini oluşturur (aşağıdaki şekil).
Antijen İşlenmesi ve Sunumu
Yukarıdaki şekilde antijenik belirleyicilerle doğrudan etkileşime giren T hücresi reseptörleri gösterilse de, T hücrelerinin antijenleri tanımak için kullandığı mekanizma gerçekte çok daha karmaşıktır. T hücreleri, patojenin yüzeyinde göründükleri gibi serbest yüzen veya hücreye bağlı antijenleri tanımaz. Sadece antijen sunan hücreler adı verilen özelleşmiş hücrelerin yüzeyindeki antijeni tanırlar. Antijenler bu hücreler tarafından içselleştirilir. Antijen işleme, antijeni enzimatik olarak daha küçük parçalara ayıran bir mekanizmadır. Antijen parçaları daha sonra hücre yüzeyine getirilir ve majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülü olarak bilinen özel bir antijen sunan protein türü ile ilişkilendirilir. MHC, bu antijen sunan molekülleri kodlayan gen kümesidir. Antijen parçalarının bir hücrenin yüzeyindeki bir MHC molekülü ile birleşmesi antijen sunumu olarak bilinir ve antijenin bir T hücresi tarafından tanınmasıyla sonuçlanır. Antijen ve MHC'nin bu birlikteliği hücrenin içinde gerçekleşir ve yüzeye çıkarılan bu ikisinin kompleksidir.
Peptid bağlama çukuru, MHC molekülünün hücre zarından en uzak olan ucunda bulunan küçük bir oyuktur; işlenmiş antijen parçası burada yer alır. MHC molekülleri, peptid bağlama çukurlarında amino asit dizisine bağlı olarak çeşitli antijenleri sunabilme yeteneğine sahiptir. Aslında T hücresi reseptörü tarafından fiziksel olarak tanınan şey, MHC molekülü ile orijinal peptid veya karbonhidrat parçasının kombinasyonudur (aşağıdaki şekil).
İki farklı MHC molekülü türü, MHC sınıf I ve MHC sınıf II, antijen sunumunda rol oynar. Farklı genlerden üretilmelerine rağmen, her ikisinin de benzer işlevleri vardır. İşlenmiş antijeni bir taşıma vezikülü aracılığıyla hücre yüzeyine getirirler ve antijeni T hücresine ve reseptörüne sunarlar. Bununla birlikte, farklı patojen sınıflarından gelen antijenler farklı MHC sınıflarını kullanır ve sunum için yüzeye ulaşmak üzere hücre içinde farklı yollar izler. Yine de temel mekanizma aynıdır. Antijenler sindirimle işlenir, hücrenin endomembran sistemine getirilir ve ardından antijen sunan hücrenin yüzeyinde T hücresi tarafından antijen tanınması için ifade edilir. Hücre içi antijenler, hücre içinde çoğalan virüsler ve diğer bazı hücre içi parazitler ve bakteriler için tipiktir. Bu antijenler sitozolde proteazom olarak bilinen bir enzim kompleksi tarafından işlenir ve daha sonra antijen işleme ile ilişkili taşıyıcı (TAP) sistemi tarafından endoplazmik retikuluma getirilir, burada sınıf I MHC molekülleri ile etkileşime girer ve sonunda bir taşıma keseciği ile hücre yüzeyine taşınır.
Hücrenin sitoplazması içinde çoğalmayan birçok bakteri, parazit ve mantarın karakteristik özelliği olan hücre dışı antijenler, reseptör aracılı endositoz yoluyla hücrenin endomembran sistemine getirilir. Ortaya çıkan kesecik, Golgi kompleksinden gelen ve önceden oluşturulmuş MHC sınıf II molekülleri içeren keseciklerle birleşir. Bu iki keseciğin birleşmesi ve antijen ile MHC'nin bir araya gelmesinden sonra yeni kesecik hücre yüzeyine doğru yol alır.
Profesyonel Antijen Sunan Hücreler
Birçok hücre tipi, hücre içi antijenlerin sunumu için sınıf I moleküllerini ifade eder. Bu MHC molekülleri daha sonra sitotoksik bir T hücresi bağışıklık tepkisini uyararak sonunda hücreyi ve içindeki patojeni yok edebilir. Bu, özellikle en yaygın hücre içi patojen sınıfı olan virüs söz konusu olduğunda önemlidir. Virüsler vücudun neredeyse her dokusunu enfekte eder, bu nedenle tüm bu dokular mutlaka sınıf I MHC'yi ifade edebilmelidir, aksi takdirde hiçbir T hücresi yanıtı oluşamaz.
Öte yandan, sınıf II MHC molekülleri yalnızca bağışıklık sistemi hücrelerinde, özellikle de bağışıklık yanıtının diğer kollarını etkileyen hücrelerde ifade edilir. Bu nedenle, bu hücreler sınıf I MHC taşıyan hücrelerden ayırt edilmek için "profesyonel" antijen sunan hücreler olarak adlandırılır. Üç tip profesyonel antijen sunucusu; makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleridir (aşağıdaki tablo).
Makrofajlar, fagositozu artıran sitokinlerin salınması için T hücrelerini uyarır. Dendritik hücreler de fagositoz yoluyla patojenleri öldürür (yukarıdaki şekil), ancak başlıca işlevleri antijenleri bölgesel drene edici lenf düğümlerine taşımaktır. Lenf düğümleri, interstisyel dokulardaki patojenlere karşı T hücre yanıtlarının çoğunun verildiği yerlerdir. Makrofajlar deride ve nazofarenks, mide, akciğerler ve bağırsaklar gibi mukozal yüzeylerin astarında bulunur. B hücreleri ayrıca bu bölümün ilerleyen kısımlarında ele alınacak olan belirli antikor yanıtları için gerekli olan antijenleri T hücrelerine de sunabilir.
| MHC | Hücre tipi | Fagositik mi? | İşlev |
| Sınıf I | Birçok | Hayır | Sitotoksik T hücre bağışıklık yanıtını uyarır |
| Sınıf II | Makrofaj | Evet | Birincil enfeksiyon bölgesinde fagositozu ve sunumu uyarır |
| Sınıf II | Dendritik | Evet, doku içinde | Antijenleri bölgesel lenf düğümlerine taşır |
| Sınıf II | B hücresi | Evet, yüzey Ig ve antijenini içselleştirir | B hücreleri tarafından antikor salgılanmasını uyarır |
T Hücresi Gelişimi ve Farklılaşması
Kişinin kendi vücudundaki hücrelere saldırabilecek T hücrelerini ortadan kaldırma süreci T hücresi toleransı olarak adlandırılır. Timositler timusun korteksinde bulunurken, "çift negatif" olarak adlandırılırlar, yani farklılaşma yollarını takip etmek için kullanabileceğiniz CD4 veya CD8 moleküllerini taşımazlar (aşağıdaki şekil). Timusun korteksinde kortikal epitel hücrelerine maruz kalırlar. Pozitif seçilim olarak bilinen bir süreçte, çift negatif timositler timik epitel üzerinde gözlemledikleri MHC moleküllerine bağlanır ve "kendi" MHC molekülleri seçilir. Bu mekanizma T hücresi farklılaşması sırasında birçok timositi öldürür. Aslında, timusa giren timositlerin yalnızca yüzde ikisi timusu olgun, işlevsel T hücreleri olarak terk eder.
Daha sonra, hücreler hem CD4 hem de CD8 belirteçlerini ifade eden çift pozitif hale gelir ve korteksten korteks ve medulla arasındaki birleşme noktasına doğru hareket eder. Negatif seçilim burada gerçekleşir. Negatif seleksiyonda, öz antijenler profesyonel antijen sunan hücreler tarafından vücudun diğer bölgelerinden timusa getirilir. Bu kendi antijenlerine bağlanan T hücreleri negatif olarak seçilir ve apoptoz ile öldürülür. Özetle, geriye kalan tek T hücresi, bağlanma yarıklarında sunulan yabancı antijenlerle vücudun MHC moleküllerine bağlanabilen ve en azından normal koşullar altında kişinin kendi vücut dokularına saldırılmasını önleyen hücrelerdir. Ancak tolerans, bu bölümün ilerleyen kısımlarında ele alınacak olan otoimmün yanıtın gelişmesiyle kırılabilir.
Timusu terk eden hücreler CD4 ya da CD8 ifade eden ancak her ikisini birden ifade etmeyen tekli pozitifler haline gelir (yukarıdaki şekil). CD4+ T hücreleri sınıf II MHC'ye, CD8+ hücreleri ise sınıf I MHC'ye bağlanır. Aşağıdaki tartışma bu moleküllerin işlevlerini ve farklı T hücresi işlevsel türleri arasında ayrım yapmak için nasıl kullanılabileceklerini açıklamaktadır.
T Hücresi Aracılı Bağışıklık Yanıtlarının Mekanizmaları
Olgun T hücreleri, bir self-MHC molekülü ile birlikte işlenmiş yabancı antijeni tanıyarak aktive olur ve mitoz bölünme ile hızla bölünmeye başlar. T hücrelerinin bu şekilde çoğalmasına klonal genişleme denir ve bağışıklık yanıtının bir patojeni etkili bir şekilde kontrol edebilecek kadar güçlü olması için gereklidir. Vücut sadece belirli bir patojene karşı gerekli olan T hücrelerini nasıl seçer? Yine, bir T hücresinin özgüllüğü amino asit dizisine ve T hücresi reseptörünün iki zincirinin değişken bölgeleri tarafından oluşturulan antijen bağlama bölgesinin üç boyutlu şekline dayanır (aşağıdaki şekil). Klonal seçilim, antijenin yalnızca o antijene özgü reseptörlere sahip T hücrelerine bağlanması sürecidir. Aktive olan her T hücresi DNA'sına "bağlanmış" spesifik bir reseptöre sahiptir ve tüm yavruları aynı DNA ve T hücresi reseptörlerine sahip olacak ve orijinal T hücresinin klonlarını oluşturacaktır.
Klonal Seçim ve Genişleme
Klonal seleksiyon teorisi 1950'lerde Frank Burnet tarafından ortaya atılmıştır. Bununla birlikte, klonal seçilim terimi teorinin tam bir açıklaması değildir, çünkü klonal genişleme seçilim süreciyle el ele gider. Teorinin ana ilkesi, tipik bir bireyin reseptörlerine bağlı olarak çok sayıda (10^11) farklı T hücresi klonuna sahip olduğudur. Bu kullanımda klon, aynı antijen reseptörünü paylaşan bir grup lenfosittir. Her klon vücutta mutlaka düşük sayılarda bulunur. Aksi takdirde vücutta bu kadar çok özelliğe sahip lenfositlere yer kalmazdı.
Sadece reseptörleri antijen tarafından aktive edilen lenfosit klonları çoğalmak üzere uyarılır. Çoğu antijenin birden fazla antijenik belirleyiciye sahip olduğunu, dolayısıyla tipik bir antijene verilen T hücresi yanıtının poliklonal bir yanıt içerdiğini unutmayın. Poliklonal yanıt, birden fazla T hücre klonunun uyarılmasıdır. Aktive edildikten sonra, seçilen klonlar sayıca artar ve her hücre tipinden birçok kopya üretir, her klonun kendine özgü bir reseptörü vardır. Bu süreç tamamlandığında, vücut enfeksiyonla savaşmak için çok sayıda spesifik lenfosite sahip olacaktır (yukarıdaki şekil).
İmmünolojik Hafızanın Hücresel Temeli
Daha önce de tartışıldığı üzere, adaptif bağışıklık yanıtının en önemli özelliklerinden biri immünolojik hafızanın geliştirilmesidir.
Birincil adaptif immün yanıt sırasında hem hafıza T hücreleri hem de efektör T hücreleri üretilir. Hafıza T hücreleri uzun ömürlüdür ve hatta ömür boyu varlıklarını sürdürebilirler. Hafıza hücreleri hızlı hareket etmeye hazırdır. Bu nedenle, patojene daha sonra maruz kalınması çok hızlı bir T hücresi yanıtı ortaya çıkaracaktır. Bu hızlı, ikincil adaptif yanıt o kadar hızlı bir şekilde çok sayıda efektör T hücresi üretir ki patojen genellikle herhangi bir hastalık belirtisine neden olamadan etkisiz hale getirilir. Bu, bir hastalığa karşı bağışıklık ile kastedilen şeydir. Bölümün ilerleyen kısımlarında tartışılacağı üzere, aynı birincil ve ikincil bağışıklık tepkileri modeli B hücrelerinde ve antikor yanıtında da görülür.
T Hücre Tipleri ve İşlevleri
T hücresi gelişimi tartışmasında, olgun T hücrelerinin ya CD4 işaretleyicisini ya da CD8 işaretleyicisini ifade ettiğini, ancak ikisini birden ifade etmediğini görmüştünüz. Bu belirteçler, doğrudan MHC molekülüne (molekülün antijenden farklı bir kısmına) bağlanarak T hücresini antijen sunan hücre ile yakın temasta tutan hücre yapışma molekülleridir. Böylece, T hücreleri ve antijen sunan hücreler iki şekilde bir arada tutulur: CD4 veya CD8'in MHC'ye bağlanması ve T hücresi reseptörünün antijene bağlanması (aşağıdaki şekil).
Korelasyon yüzde 100 olmasa da CD4 taşıyan T hücreleri yardımcı işlevlerle, CD8 taşıyan T hücreleri ise sitotoksisite ile ilişkilidir. CD4 ve CD8 belirteçlerine dayalı bu işlevsel ayrımlar, her bir türün işlevini tanımlamada faydalıdır.
Yardımcı T Hücreleri ve Sitokinleri
CD4 molekülü taşıyan yardımcı T hücreleri (Th), diğer bağışıklık yanıtlarını güçlendirmek üzere hareket eden sitokinleri salgılayarak işlev görür. İki sınıf Th hücresi vardır ve bunlar bağışıklık yanıtının farklı bileşenleri üzerinde etkilidir. Bu hücreler yüzey moleküllerine göre değil, salgıladıkları karakteristik sitokin setine göre ayırt edilirler (aşağıdaki tablo).
Th1 hücreleri, makrofajlar ve diğer T hücreleri türleri de dahil olmak üzere çeşitli hücrelerin immünolojik aktivitesini ve gelişimini düzenleyen sitokinleri salgılayan bir tür yardımcı T hücresidir.
Öte yandan Th2 hücreleri, antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmalarını sağlamak için B hücreleri üzerinde etkili olan sitokin salgılayan hücrelerdir. Aslında, çoğu protein antijenine karşı antikor yanıtları için T hücresi yardımı gereklidir ve bunlar T hücresine bağımlı antijenler olarak adlandırılır.
Sitotoksik T Hücreleri
Sitotoksik T hücreleri (Tc), NK hücreleri ile aynı mekanizmayı kullanarak apoptozisi tetikleyerek hedef hücreleri öldüren T hücreleridir. Ya hedef hücre üzerindeki fas molekülüne bağlanan Fas ligandını ifade ederler ya da sitoplazmik granüllerinde bulunan perforinleri ve granzimleri kullanarak hareket ederler. Daha önce NK hücrelerinde tartışıldığı gibi, virüs replikasyon döngüsünü tamamlayamadan viral olarak enfekte olmuş bir hücrenin öldürülmesi, enfeksiyöz partiküllerin üretilmemesiyle sonuçlanır. Bir bağışıklık tepkisi sırasında daha fazla Tc hücresi geliştikçe, virüsün hastalığa neden olma yeteneğini alt ederler. Ayrıca, her Tc hücresi birden fazla hedef hücreyi öldürebilir, bu da onları özellikle etkili kılar. Tc hücreleri antiviral bağışıklık yanıtında o kadar önemlidir ki, bazıları bunun adaptif bağışıklık yanıtının ilk etapta ortaya çıkmasının ana nedeni olduğunu düşünmektedir.
Düzenleyici T Hücreleri
Düzenleyici T hücreleri (Treg) veya baskılayıcı T hücreleri, burada listelenen türler arasında en son keşfedilenlerdir, bu nedenle haklarında daha az şey bilinmektedir. CD4'e ek olarak CD25 ve FOXP3 moleküllerini de taşırlar. Tam olarak nasıl işlev gördükleri hala araştırılmaktadır, ancak diğer T hücresi bağışıklık yanıtlarını baskıladıkları bilinmektedir. Bu, bağışıklık tepkisinin önemli bir özelliğidir, çünkü bağışıklık tepkileri sırasında klonal genişlemenin kontrolsüz devam etmesine izin verilirse, bu tepkiler otoimmün hastalıklara ve diğer tıbbi sorunlara yol açabilir.
T hücreleri sadece patojenleri doğrudan yok etmekle kalmaz, aynı zamanda T hücre tiplerinin işlevleri, yüzey işaretleri, üzerinde çalıştıkları hücreler ve mücadele ettikleri patojen tiplerinden de anlaşılacağı üzere adaptif immün yanıtın neredeyse tüm diğer tiplerini de düzenlerler (aşağıdaki tablo).
| T hücresi | Ana hedef | İşlev | Patojen | Yüzey işaretleyici | MHC | Sitokinler veya aracılar |
| Tc | Enfekte hücreler | Sitotoksisite | Hücre içi | CD8 | Sınıf I | Perforinler, granzimler ve fas ligandı |
| Th1 | Makrofaj | Yardımcı indükleyici | Hücre dışı | CD4 | Sınıf II | İnterferon-γ ve TGF-β |
| Th2 | B hücresi | Yardımcı indükleyici | Hücre dışı | CD4 | Sınıf II | IL-4, IL-6, IL-10 ve diğerleri |
| Treg | Th hücresi | Bastırıcı | Hiçbiri | CD4, CD25 | ? | TGF-β ve IL-10 |
Yorumlar
Yorum Gönder