Depresif veya Aşırı Aktif Bağışıklık Yanıtları ile İlişkili Hastalıklar
Bu bölüm bağışıklık sisteminin nasıl yanlış gittiğiyle ilgilidir. Bağışıklık sistemi bozulduğunda ve çok zayıf ya da çok güçlü hale geldiğinde, hastalık durumuna yol açar. İmmünolojik homeostazı sağlayan faktörler karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır.
İmmün Yetmezlikler
Gördüğünüz gibi bağışıklık sistemi oldukça karmaşıktır. Birçok hücre tipi ve sinyal kullanan birçok yolu vardır. Çok karmaşık olduğu için, yanlış gitmesinin birçok yolu vardır. Kalıtsal immün yetmezlikler, bağışıklık yanıtının belirli bileşenlerini etkileyen gen mutasyonlarından kaynaklanır. HIV gibi bağışıklık sistemi üzerinde potansiyel olarak yıkıcı etkileri olan edinilmiş immün yetmezlikler de vardır.
Kalıtsal İmmün Yetmezlikler
Tüm kalıtsal immün yetmezliklerin bir listesi bu kitabın kapsamının çok ötesindedir. Liste neredeyse bağışıklık sisteminin kendi hücreleri, proteinleri ve sinyal moleküllerinin listesi kadar uzundur. Kompleman eksiklikleri gibi bazı eksiklikler sadece bazı Gram-negatif bakterilere karşı daha yüksek duyarlılığa neden olur. Diğerlerinin sonuçları daha ağırdır. Kuşkusuz, kalıtsal immün yetmezliklerin en ciddisi ağır kombine immün yetmezlik hastalığıdır (SCID). Bu hastalık karmaşıktır çünkü birçok farklı genetik kusurdan kaynaklanır. Bunları bir araya getiren şey, adaptif bağışıklık yanıtının hem B hücresi hem de T hücresi kollarının etkilenmesidir.
Bu hastalığa yakalanan çocuklar, kemik iliği nakli yapılmadığı takdirde genellikle yaşamlarının ilk yılı içinde fırsatçı enfeksiyonlar nedeniyle ölürler. Böyle bir prosedür, 1984 yılında enfeksiyondan ölmeden önce 12 yıl boyunca neredeyse tüm hayatını steril bir plastik koza içinde yaşamak zorunda kalarak SCID tedavisi gören "baloncuktaki çocuk" David Vetter için henüz mükemmelleştirilmemişti. Kemik iliği nakillerinin bu kadar iyi çalışmasını sağlayan özelliklerden biri, kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerin çoğalma kabiliyetidir. Sağlıklı bir donörden alınan az miktarda kemik iliği alıcıya damardan verilir. Kendi yolunu bularak kemiğe yerleşir ve sonunda hastanın genellikle radyasyon veya kemoterapötik ilaçlarla tedavi edilerek önceden yok edilmiş olan bağışıklık sistemini yeniden oluşturur.
SCID için gen terapisi kullanarak yapılan yeni tedaviler, hastadan alınan hücrelere kusursuz genlerin yerleştirilmesi ve bunların geri verilmesi yoluyla standart nakiller için gereken doku eşleşmesine ihtiyaç duymama avantajına sahiptir. Standart bir tedavi olmamasına rağmen, bu yaklaşım özellikle standart kemik iliği naklinin başarısız olduğu kişiler için umut vaat etmektedir.
İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü/AIDS
Birçok virüs bağışıklık sisteminin baskılanmasına neden olsa da, yalnızca bir tanesi bağışıklık sistemini tamamen ortadan kaldırır ve bu da daha önce bahsedilen HIV'dir. Bilinen AIDS'e yol açabilen bu virüsün bağışıklık sistemi üzerindeki tam etkilerinin anlaşılabilmesi için, virüsün biyolojisinin detaylı bir şekilde tartışılması önemlidir. Virüs meni, vajinal sıvılar ve kan yoluyla bulaşır ve riskli cinsel davranışlar ve damar içi uyuşturucu kullanıcıları tarafından iğnelerin paylaşılmasıyla bulaşabilir. Enfeksiyondan sonraki ilk 1-2 hafta içinde her zaman olmasa da bazen grip benzeri semptomlar görülür. Bunu daha sonra serokonversiyon takip eder. Serokonversiyon sırasında oluşan anti-HIV antikorları, Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan çoğu ilk HIV taramasının temelini oluşturmaktadır. Serokonversiyon farklı kişilerde farklı sürelerde gerçekleştiğinden, enfeksiyon olasılığını doğrulamak veya ortadan kaldırmak için aylar arayla birden fazla AIDS testi yapılır.
Serokonversiyondan sonra kanda dolaşan virüs miktarı düşer ve birkaç yıl boyunca düşük bir seviyede kalır. Bu süre zarfında, özellikle yardımcı T hücreleri olan CD4+ hücrelerin seviyeleri sürekli olarak azalır ve bir noktada bağışıklık tepkisi o kadar zayıflar ki fırsatçı hastalıklar ve sonunda ölüm ortaya çıkar. HIV, hücrelerin içine girmek için reseptör olarak CD4'ü kullanır, ancak aynı zamanda CCR5 veya CXCR4 gibi bir yardımcı reseptöre de ihtiyaç duyar. Genellikle kemokinlere bağlanan bu ko-reseptörler, anti-HIV ilaç geliştirme için başka bir hedef sunmaktadır. HIV ile enfekte olan diğer antijen sunucu hücreler olsa da, CD4+ yardımcı T hücrelerinin T hücre bağışıklık tepkileri ve antikor tepkilerinde önemli bir rol oynaması göz önüne alındığında, her iki tür bağışıklık tepkisinin de sonunda ciddi şekilde etkilendiği şaşırtıcı olmamalıdır.
Hastalığın tedavisi, viral replikasyon için gerekli olan ancak normal insan hücrelerinde bulunmayan viral olarak kodlanmış proteinleri hedef alan ilaçlardan oluşur. Virüsün kendisini hedef alan ve hücreleri koruyan bu yaklaşım, HIV-pozitif bireylerin yaşam sürelerini önemli ölçüde uzatmada başarılı olmuştur. Öte yandan, bir HIV aşısı 30 yıldır geliştirilmektedir ve hala yıllar sonrasına uzanmaktadır. Virüs bağışıklık sisteminden kaçmak için hızla mutasyona uğradığından, bilim insanları virüsün değişmeyen ve bu nedenle bir aşı adayı için iyi hedefler olabilecek kısımlarını arıyorlardı.
Aşırı Duyarlılıklar
"Aşırı duyarlılık" kelimesi basitçe normal aktivasyon seviyelerinin ötesinde duyarlılık anlamına gelir. Patojenik olmayan çevresel maddelere karşı alerjiler ve enflamatuar tepkiler tarihin başlangıcından beri gözlemlenmektedir. Aşırı duyarlılık, artık bağışıklığın ilgisiz mekanizmalarından kaynaklandığı bilinen semptomları tanımlayan tıbbi bir terimdir. Yine de, bu mekanizmaları anlamak için dört tip aşırı duyarlılığı bir rehber olarak kullanmak bu tartışma için yararlıdır (aşağıdaki şekil).
Ani (Tip I) Aşırı Duyarlılık
Alerjik tepkilere neden olan antijenler genellikle alerjen olarak adlandırılır. Ani aşırı duyarlılık yanıtının özgüllüğü, alerjene özgü IgE'nin mast hücresi yüzeyine bağlanmasına dayanır. Alerjene özgü IgE üretme sürecine duyarlılık denir ve ani aşırı duyarlılık belirtilerinin ortaya çıkması için gerekli bir ön koşuldur. Alerjiler ve alerjik astım, mast hücresi yüzeyindeki antijene özgü IgE moleküllerinin çapraz bağlanmasının neden olduğu mast hücresi degranülasyonuna aracılık eder. Salınan aracıların daha önce tartışılan çeşitli vazoaktif etkileri vardır, ancak inhale edilen alerjenlerin başlıca semptomları, artan vasküler geçirgenlik ve burun kan damarlarının artan kan akışının neden olduğu burun ödemi ve burun akıntısıdır. Bu aracılar mast hücresi degranülasyonu ile salındığından, tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları genellikle hızlıdır ve sadece birkaç dakika içinde ortaya çıkar, bu nedenle ani aşırı duyarlılık terimi kullanılır.
Çoğu alerjen kendi içinde patojenik değildir ve bu nedenle zararsızdır. Bazı kişilerde hafif alerjiler gelişir ve bunlar genellikle antihistaminiklerle tedavi edilir. Diğerlerinde ise, tedavi edilmediği takdirde 20 ila 30 dakika içinde ölümcül olabilen anafilaktik şoka neden olabilecek ciddi alerjiler gelişir. Bronş düz kasının kasılmasına eşlik eden kan basıncındaki bu düşüş (şok), bir alerjen yenildiğinde (örneğin kabuklu deniz ürünleri ve yer fıstığı), enjekte edildiğinde (arı sokması veya penisilin uygulanması) veya solunduğunda (astım) sistemik mast hücresi degranülasyonundan kaynaklanır. Epinefrin kan basıncını yükselttiği ve bronşiyal düz kasları gevşettiği için anafilaksinin etkilerine karşı koymak için rutin olarak kullanılır ve hayat kurtarıcı olabilir. Bilinen ciddi alerjileri olan hastaların, özellikle hastanelere kolay erişimin olmadığı durumlarda, otomatik epinefrin enjektörlerini her zaman yanlarında bulundurmaları teşvik edilmektedir.
Alerji uzmanları, tip I aşırı duyarlılıkta alerjenleri tanımlamak için deri testini kullanırlar. Deri testinde, alerjen özleri epidermise enjekte edilir ve histamin ve granül aracılarının salınımının neden olduğu kırmızı bir bölge (kabarıklık ve alevlenme yanıtı olarak adlandırılır) ile çevrili bölgede yumuşak, soluk bir şişliğin pozitif sonucu genellikle 30 dakika içinde ortaya çıkar. Yumuşak merkez, kan damarlarından sızan sıvıdan kaynaklanır ve kızarıklık, bölgedeki yerel kan damarlarının genişlemesinden kaynaklanan bölgeye artan kan akışından kaynaklanır.
Tip II ve Tip III Hipersensitiviteler
IgG aracılı kompleman proteinleri tarafından hücrelerin parçalanmasını içeren Tip II aşırı duyarlılık, uyumsuz kan transfüzyonları ve eritroblastozis fetalis gibi kan uyumu hastalıkları sırasında ortaya çıkar (transplantasyon bölümüne bakınız). Tip III aşırı duyarlılık, sistemik lupus eritematozus gibi hastalıklarda, çoğunlukla DNA ve çekirdekten gelen diğer materyaller olmak üzere çözünebilir antijenlerin ve antikorların kanda birikerek antijen ve antikorun kan damarı astarları boyunca çökeldiği noktada ortaya çıkar. Bu bağışıklık kompleksleri genellikle böbreklerde, eklemlerde ve diğer organlarda yerleşerek kompleman proteinlerini aktive edebilir ve iltihaplanmaya neden olabilir.
Gecikmiş (Tip IV) Aşırı Duyarlılık
Gecikmiş aşırı duyarlılık veya tip IV aşırı duyarlılık, temelde standart bir hücresel bağışıklık yanıtıdır. Gecikmiş aşırı duyarlılıkta, bir antijene ilk maruz kalmaya duyarlılık denir, öyle ki yeniden maruz kalındığında, makrofajları ve diğer fagositleri bölgeye toplayan sitokinleri salgılayan ikincil bir hücresel yanıt ortaya çıkar. Th1 sınıfından olan bu hassaslaşmış T hücreleri sitotoksik T hücrelerini de aktive edecektir. Bu reaksiyonun gerçekleşmesi için geçen süre, gelişimdeki 24 ila 72 saatlik gecikmeyi açıklar.
Gecikmiş aşırı duyarlılık için klasik test, M. tuberculosis'ten bakteriyel proteinlerin cilde enjekte edildiği tüberkülin testidir. Birkaç gün sonra, pozitif bir test, endürasyon adı verilen ve aktive makrofajların birikimi olan hücresel infiltratın bir sonucu olan, dokunulduğunda sert olan kabarık kırmızı bir alanla gösterilir. Pozitif bir tüberkülin testi, hastanın bakteriye maruz kaldığı ve buna karşı hücresel bir bağışıklık tepkisi gösterdiği anlamına gelir.
Gecikmiş aşırı duyarlılığın bir başka türü de, metal nikel gibi maddelerin ciltle temas ettiğinde kırmızı ve şişmiş bir alana neden olduğu temas duyarlılığıdır. Birey daha önce metale karşı hassaslaşmış olmalıdır. Çok daha şiddetli bir temas hassasiyeti vakası zehirli sarmaşıktır, ancak reaksiyonun en sert semptomlarının çoğu yağlarının toksisitesiyle ilişkilidir ve T hücresi aracılı değildir.
Otoimmün Yanıtlar
Bağışıklık sisteminin aşırı tepki verdiği en kötü vakalar otoimmün hastalıklardır. Bir şekilde tolerans bozulur ve bu hastalıklara sahip bireylerin bağışıklık sistemleri kendi vücutlarına saldırmaya başlayarak önemli hasara yol açar. Bu hastalıkların tetikleyicisi çoğu zaman bilinmemektedir ve tedaviler genellikle steroidler gibi bağışıklık sistemini baskılayıcı ve iltihap önleyici ilaçlar kullanılarak semptomların giderilmesine dayanmaktadır. Bu hastalıklar romatoid artritte olduğu gibi lokalize ve sakatlayıcı olabilir veya sistemik lupus eritematozusta olduğu gibi farklı bireylerde farklılık gösteren çok sayıda semptomla birlikte vücutta yaygın olabilir (aşağıdaki şekil).
Çevresel tetikleyiciler otoimmün tepkilerde büyük rol oynuyor gibi görünmektedir. Toleransın bozulmasına ilişkin bir açıklama, belirli bakteriyel enfeksiyonlardan sonra, bakterinin bir bileşenine karşı oluşan bağışıklık tepkisinin kendi antijeniyle çapraz tepkimeye girmesidir. Bu mekanizma, strep boğazına neden olan Streptococcus bakterisi ile enfeksiyonun bir sonucu olan romatizmal ateşte görülür. Bu patojenin M proteinine karşı oluşan antikorlar, kalbin normal işlevi için kritik öneme sahip ana kasılma proteini olan kalp miyozininin antijenik bir bileşeniyle çapraz tepkimeye girer. Antikor bu moleküllere bağlanır ve kompleman proteinlerini aktive ederek kalpte, özellikle de kalp kapakçıklarında hasara yol açar. Öte yandan, bazı teoriler birden fazla yaygın bulaşıcı hastalığa sahip olmanın aslında otoimmün tepkileri önlediğini öne sürmektedir. Bulaşıcı hastalıkların yüksek oranda görüldüğü ülkelerde otoimmün hastalıkların nadir görülmesi, bu bölümde daha önce tartışılan hijyen hipotezinin bir başka örneği olan bu fikri desteklemektedir.
Otoimmün hastalıklarda da genetik faktörler vardır. Bazı hastalıklar bireyin ifade ettiği MHC genleri ile ilişkilidir. Bu ilişkinin nedeni muhtemelen kişinin MHC moleküllerinin belirli bir öz antijeni sunamaması durumunda söz konusu otoimmün hastalığın ortaya çıkamamasıdır. Genel olarak, yaşlılarda önemli bir sağlık sorunu olan 80'den fazla farklı otoimmün hastalık vardır. Aşağıdaki tabloda en yaygın otoimmün hastalıklardan bazıları, hedef alınan antijenler ve hasara neden olan adaptif immün yanıt segmenti listelenmektedir.
| Hastalık | Otoantijen | Semptomlar |
| Çölyak hastalığı | Doku transglutaminazı | İnce bağırsakta hasar |
| Diabetes mellitus tip I | Pankreasın beta hücreleri | Düşük insülin üretimi; serum glukozunu düzenleyememe |
| Graves hastalığı | Tiroid uyarıcı hormon reseptörü (antikor hormonu taklit eder ve reseptörü uyarır) | Hipertiroidizm |
| Hashimoto tiroiditi | Tiroid uyarıcı hormon reseptörü (antikor reseptörü bloke eder) | Hipotiroidizm |
| Lupus eritematozus | Nükleer DNA ve proteinler | Birçok vücut sisteminde hasar |
| Myastenia gravis | Nöromüsküler kavşaklarda asetilkolin reseptörü | Zayıflatıcı kas güçsüzlüğü |
| Romatoid artrit | Eklem kapsülü antijenleri | Kronik eklem iltihabı |
Yorumlar
Yorum Gönder