Organ Nakli ve Kanser İmmünolojisi
Nakledilen organlara ve kanser hücrelerine karşı oluşan bağışıklık tepkilerinin her ikisi de önemli tıbbi konulardır. Doku tiplemesi ve anti-rejeksiyon ilaçlarının kullanımı ile organ nakli ve anti-transplant immün yanıtın kontrolü son 50 yılda büyük ilerlemeler kaydetmiştir. Günümüzde bu prosedürler yaygındır. Doku tiplemesi, donör ile alıcının daha iyi eşleşmesi için nakledilecek dokudaki MHC moleküllerinin belirlenmesidir. Öte yandan, kansere karşı bağışıklık tepkisini anlamak ve kontrol etmek daha zor olmuştur. Bağışıklık sisteminin bazı kanserleri tanıyabildiği ve onları kontrol edebildiği açık olsa da, diğerleri bağışıklık mekanizmalarına dirençli görünmektedir.
Rh Etkeni
Kırmızı kan hücreleri yüzey antijenlerine göre tiplendirilebilir. Bireylerin genetik yapılarına göre A, B, AB veya O tipi olduğu ABO kan grubu buna bir örnektir. Kırmızı kan hücrelerinde görülen ayrı bir antijen sistemi de Rh antijenidir. Örneğin bir kişi "A pozitif" olduğunda, pozitif Rh antijeninin varlığını ifade ederken, "A negatif" olan bir kişi bu molekülden yoksundur.
Rh faktörü ekspresyonunun ilginç bir sonucu, yenidoğanın hemolitik bir hastalığı olan eritroblastozis fetaliste görülür (aşağıdaki şekil). Bu hastalık, Rh antijeni negatif kişilerin birden fazla Rh pozitif çocuğa sahip olmasıyla ortaya çıkar. İlk Rh-pozitif çocuğun doğumu sırasında, doğum yapan ebeveyn, hamile kişinin kan dolaşımına giren fetal kan hücrelerine karşı birincil bir anti-Rh antikor yanıtı oluşturur. Aynı ebeveynin ikinci bir Rh-pozitif çocuğu olursa, bu ikincil yanıt sırasında Rh-pozitif kana karşı oluşan IgG antikorları plasentayı geçerek fetal kana saldırır ve anemiye neden olur. Bu, fetüsün genetik olarak doğduğu ebeveynle aynı olmamasının ve dolayısıyla ebeveynin ona karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturabilmesinin bir sonucudur. Bu hastalık Rh faktörüne özgü antikorlarla tedavi edilir. Bunlar ilk ve sonraki doğumlar sırasında hamile kişiye verilir, sistemlerine girebilecek herhangi bir fetal kanı yok eder ve bağışıklık tepkisini önler.
Doku Nakli
Doku nakli, MHC moleküllerinin iki özelliği nedeniyle kan naklinden daha karmaşıktır. Bu moleküller nakil reddinin başlıca nedenidir ("histo-uyumluluk" adı buradan gelir). MHC poligenisi, hücrelerdeki çoklu MHC proteinlerini, MHC polimorfizmi ise her bir MHC lokusu için çoklu alelleri ifade eder. Dolayısıyla, insan popülasyonunda ifade edilebilecek çok sayıda alel bulunmaktadır (aşağıdaki iki tablo). Bir donör organı alıcıdan farklı MHC molekülleri ifade ettiğinde, alıcı organa karşı genellikle sitotoksik bir T hücresi tepkisi gösterecek ve organı reddedecektir. Histolojik olarak, nakledilen bir organdan alınan biyopside nakilden sonraki ilk haftalar içinde yoğun T lenfosit infiltrasyonu görülürse, bu naklin başarısız olma olasılığının yüksek olduğunun bir işaretidir. Bu yanıt klasik ve çok spesifik bir birincil T hücresi bağışıklık yanıtıdır. Tıp söz konusu olduğunda, bu senaryodaki bağışıklık yanıtı hastaya hiçbir fayda sağlamaz ve önemli ölçüde zarar verir.
| Gen | # Alel sayısı | # Olası MHC I protein bileşenlerinin sayısı |
| A | 2132 | 1527 |
| B | 2798 | 2110 |
| C | 1672 | 1200 |
| E | 11 | 3 |
| F | 22 | 4 |
| G | 50 | 16 |
| Gen | # Alel sayısı | # Olası MHC II protein bileşenlerinin sayısı |
| DRA | 7 | 2 |
| DRB | 1297 | 958 |
| DQA1 | 49 | 31 |
| DQB1 | 179 | 128 |
| DPA1 | 36 | 18 |
| DPB1 | 158 | 136 |
| DMA | 7 | 4 |
| FMB | 13 | 7 |
| DOA | 12 | 3 |
| DOB | 13 | 5 |
Siklosporin A gibi immünosupresif ilaçlar nakillerin daha başarılı olmasını sağlamıştır, ancak MHC moleküllerinin eşleştirilmesi hala kilit önem taşımaktadır. İnsanlarda en fazla polimorfizm gösteren altı MHC molekülü vardır; üç sınıf I molekülü (A, B ve C) ve DP, DQ ve DR olarak adlandırılan üç sınıf II molekülü. Başarılı bir nakil genellikle bu moleküllerden en az 3-4'ünün eşleşmesini gerektirir ve daha fazla eşleşme daha büyük başarı sağlar. Benzer bir genetik geçmişi paylaştıkları için aile üyelerinin MHC moleküllerini paylaşma olasılığı, akraba olmayan bireylere göre çok daha yüksektir. Aslında, bu MHC moleküllerindeki geniş polimorfizmler nedeniyle, akraba olmayan donörler yalnızca dünya çapında bir veri tabanı aracılığıyla bulunabilir. Ancak sistem kusursuz değildir, çünkü sistemde ihtiyacı olan tüm hastaları tedavi etmek için gerekli organları sağlayacak yeterli sayıda birey bulunmamaktadır.
Bir transplantasyon hastalığı, SCID ve lösemi dahil olmak üzere çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılan kemik iliği nakillerinde ortaya çıkar. Nakledilen kemik iliği hücreleri bağışıklık yanıtı oluşturabilen lenfositler içerdiğinden ve alıcının bağışıklık yanıtı nakilden önce yok edildiğinden, donör hücreleri alıcı dokulara saldırarak graft-versus-host hastalığına neden olabilir. Genellikle döküntü ile karaciğer ve mukozada hasarı içeren bu hastalığın semptomları değişkendir ve nakilden önce donör kemik iliğinden olgun T hücreleri çıkarılarak hastalık hafifletilmeye çalışılmıştır.
Kansere Karşı Bağışıklık Yanıtları
Kaposi sarkomu gibi bazı kanserlerde, sağlıklı bir bağışıklık sisteminin bu kanserleri kontrol altına almada iyi bir iş çıkardığı açıktır (aşağıdaki şekil). İnsan herpes virüsünün neden olduğu bu hastalık, genç ve bağışıklık sistemi güçlü kişilerde neredeyse hiç görülmez. Virüslerin neden olduğu diğer kanser örnekleri arasında hepatit B virüsünün neden olduğu karaciğer kanseri ve insan papilloma virüsünün neden olduğu rahim ağzı kanseri sayılabilir. Bu son iki virüs için aşı mevcut olduğundan, aşılanmak bağışıklık tepkisini uyararak bu iki kanser türünü önlemeye yardımcı olabilir.
Öte yandan, kanser hücreleri genellikle hızla bölünüp mutasyona uğrayabildiklerinden, HIV gibi bazı patojenlerin yaptığı gibi bağışıklık tepkisinden kaçabilirler. Birçok kansere karşı bağışıklık yanıtında üç aşama vardır: eliminasyon, denge ve kaçış. Eliminasyon, bağışıklık yanıtı ilk olarak kansere özgü tümör spesifik antijenlere karşı geliştiğinde ve çoğu kanser hücresini aktif olarak öldürdüğünde meydana gelir, bunu kalan kanser hücrelerinin kontrol altında tutulduğu kontrollü bir denge dönemi izler. Ne yazık ki pek çok kanser mutasyona uğrayarak bağışıklık sisteminin yanıt vereceği belirli antijenleri artık ifade edemez hale gelir ve kanser hücrelerinin bir alt popülasyonu bağışıklık yanıtından kaçarak hastalık sürecini devam ettirir.
Bu gerçek, erken dönemdeki kanseri tamamen ortadan kaldırmak ve böylece daha sonraki bir kaçışı önlemek için erken bağışıklık tepkisini artırmanın yollarını geliştirmeye yönelik kapsamlı araştırmalara yol açmıştır. Bazı başarılar gösteren yöntemlerden biri, viral ve bakteriyel aşılardan farklı olarak kişinin kendi vücudundaki hücrelere yönelik olan kanser aşılarının kullanılmasıdır. Tedavi edilmiş kanser hücreleri kanser hastalarına enjekte edilerek kanser karşıtı bağışıklık tepkisi güçlendirilir ve böylece sağkalım süresi uzatılır. Bağışıklık sistemi bu kanser hücrelerini tespit etme ve kanser hücrelerinden daha hızlı çoğalarak virüslere benzer bir şekilde kanseri alt etme yeteneğine sahiptir. Kanser aşıları, oldukça ölümcül bir cilt kanseri olan malign melanom ve renal (böbrek) hücreli karsinom için geliştirilmiştir. Bu aşılar hala geliştirme aşamasındadır, ancak klinik olarak bazı olumlu ve cesaret verici sonuçlar elde edilmiştir.
Bağışıklık sisteminin karmaşıklığına ve yol açtığı sorunlara odaklanmak cazip olabilir. Ancak, bağışıklığın olumlu yanı çok daha büyük: Hayatta kalmanın faydası, sistem bazen ters gittiğinde ortaya çıkan olumsuzluklardan çok daha ağır basıyor. "Otomatik pilotta" çalışan bağışıklık sistemi sağlığınızı korumaya ve patojenleri öldürmeye yardımcı olur. Bağışıklık tepkisini gerçekten özlediğiniz tek zaman, etkili olmadığı ve hastalıkla sonuçlandığı ya da HIV hastalığının en uç durumunda olduğu gibi bağışıklık sisteminin tamamen ortadan kalktığı zamandır.
| GÜNDELİK BAĞLANTI Stres Bağışıklık Yanıtını Nasıl Etkiler? Vücudun Bağışıklık, Sinir ve Endokrin Sistemleri Arasındaki Bağlantılar Bağışıklık sistemi tek başına var olamaz. Sonuçta, tüm vücudu enfeksiyondan korumak zorundadır. Bu nedenle, bağışıklık sisteminin diğer organ sistemleriyle bazen karmaşık şekillerde etkileşime girmesi gerekir. Bağışıklık sistemi, merkezi sinir sistemi ve endokrin sistem arasındaki bağlantılara odaklanan otuz yıllık araştırmalar, psikonöroimmünoloji adı verilen yeni bir bilim dalının ortaya çıkmasına neden olmuştur. Bu sistemler arasındaki fiziksel bağlantılar yüzyıllardır bilinmektedir: Tüm birincil ve ikincil organlar sempatik sinirlere bağlıdır. Daha karmaşık olan ise nörotransmitterler, hormonlar, sitokinler ve diğer çözünebilir sinyal moleküllerinin etkileşimi ve sistemler arasındaki “çapraz konuşma” mekanizmasıdır. Örneğin, lenfositler ve fagositler dahil olmak üzere beyaz kan hücreleri, ilişkili nöronlar tarafından salınan çeşitli nörotransmitterler için reseptörlere sahiptir. Ayrıca, kortizol (doğal olarak adrenal korteks tarafından üretilir) ve prednizon (sentetik) gibi hormonlar, T hücresi bağışıklık mekanizmalarını baskılama yetenekleriyle iyi bilinmektedir, bu nedenle tıpta uzun süreli, anti-enflamatuar ilaçlar olarak öne çıkan kullanımları vardır. Bağışıklık, sinir ve endokrin sistemler arasında iyi kurulmuş bir etkileşim, stresin bağışıklık sağlığı üzerindeki etkisidir. İnsan omurgalılarının evrimsel geçmişinde stres, büyük ölçüde merkezi sinir sistemi ve adrenal medullanın aracılık ettiği savaş ya da kaç tepkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bu stres hayatta kalmak için gerekliydi. Hayvan hangisine karar verirse versin, dövüşmek ya da kaçmak gibi fiziksel eylemler genellikle sorunu şu ya da bu şekilde çözer. Öte yandan, sınavlara girmek gibi kısa vadeli stres faktörleri ve işsiz kalmak ya da eşini kaybetmek gibi uzun vadeli stres faktörleri de dahil olmak üzere günümüz streslerinin çoğunu çözecek hiçbir fiziksel eylem yoktur. Stresin etkisi neredeyse her organ sistemi tarafından hissedilebilir ve bağışıklık sistemi de bunun istisnası değildir (aşağıdaki tablo). Bir zamanlar, her türlü stresin bağışıklık tepkisinin tüm yönlerini azalttığı varsayılıyordu, ancak son birkaç on yıllık araştırma farklı bir tablo çizdi. Birincisi, çoğu kısa süreli stres, sağlıklı bireylerde bağışıklık sistemini hastalıkların daha sık görülmesine yol açacak kadar bozmaz. Bununla birlikte, yaşlı bireyler ve hastalık veya bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar nedeniyle bağışıklık tepkileri baskılanmış olanlar, kısa süreli stres faktörlerine bile daha sık hastalanarak yanıt verebilirler. Kısa süreli stresin, vücudun kaynaklarını doğal bağışıklık tepkilerini güçlendirmeye yönlendirdiği ve savaş-kaç tepkisiyle ilişkili olabilecek travmaların olası enfeksiyonlara karşı vücudu daha iyi hazırlama konusunda yardımcı olabileceği bulunmuştur. Adaptif bağışıklık yanıtından kaynakların yönlendirilmesi ise hastalıkla mücadelede kendi sorunlarını beraberinde getirir. Kronik stres, kısa süreli stresin aksine, sağlıklı yetişkinlerde bile bağışıklık tepkilerini engelleyebilir. Hem doğuştan gelen hem de adaptif bağışıklık tepkilerinin baskılanması, bireylerin eşlerini kaybettiklerinde veya ölümcül bir hastalığı veya bunaması olan bir eşe bakmak gibi diğer uzun vadeli stresleri yaşadıklarında görüldüğü gibi, bazı hastalıklardaki artışlarla açıkça ilişkilidir. Psikonöroimmünoloji adlı yeni bilim, henüz gelişme aşamasında olmasına rağmen, sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerinin birlikte geliştiği ve birbirleriyle iletişim kurduğu konusundaki anlayışımızda heyecan verici ilerlemeler kaydetme potansiyeline sahiptir. |
| Sistem | Stres kaynaklı hastalıklar |
| Entegümenter sistem | Akne, kızarıklık, tahriş |
| Sinir sistemi | Baş ağrısı, depresyon, anksiyete, sinirlilik, iştah kaybı, motivasyon eksikliği, düşük zihinsel performans |
| Kas ve iskelet sistemleri | Kas ve eklem ağrıları, boyun ve omuz ağrıları |
| Dolaşım sistemi | Kalp hızında artış, hipertansiyon, kalp krizi olasılığında artış |
| Sindirim sistemi | Hazımsızlık, mide ekşimesi, mide ağrısı, bulantı, ishal, kabızlık, kilo alımı veya kaybı |
| Bağışıklık sistemi | Enfeksiyonlarla mücadele yeteneğinde azalma |
| Erkek üreme sistemi | Düşük sperm üretimi, iktidarsızlık, cinsel istekte azalma |
| Kadın üreme sistemi | Düzensiz adet döngüsü, cinsel istekte azalma |
Yorumlar
Yorum Gönder